一文读懂帕金森病的诊断与治疗
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患者，女性，63岁，因“肢体不自主抖动伴动作缓慢10年”入院。患者自2012年初起无明显诱因出现左手不自主抖动，静止及紧张时加重。2011年逐渐发展至左足和右手，未就诊。2014年初因出现动作缓慢，就诊考虑为“帕金森病”，给予普拉克索（0.25mg tid），抖动改善。2015年自觉双手抖动加重，加用盐酸苯海索（安坦）（1mgtid）治疗，抖动控制可。2017年起因肢体抖动加重伴面部表情减少，双手动作变慢，写字变小，扣纽扣、系鞋带等精细动作完成慢，情绪低落，做事无精打采，普拉克索逐渐增量至0.75mgtid。2020年初因为自觉口干、视物模糊、便秘明显而再次就诊，停用盐酸苯海索。之后自觉抖动加重，出现左下肢开步困难、走路拖曳，给予美多芭（多巴丝肼片）（0.25片tid，三餐前1 h），症状控制好。2022年6月自觉服药后药效维持时间仅3h，在下一次服药前出现抖动加重，伴胸闷腹胀感，但服药后可以改善，同时出现入睡前肢体抖动加重，影响入睡，夜间有翻身困难，门诊拟“帕金森病”收治入院。追问病史，患者诉15年前开始出现嗅觉减退，12年前出现便秘。自发病以来否认有头痛、头晕，无吞咽困难及饮水呛咳，无幻觉，无记忆力下降，胃纳可，大便干结，小便无殊，睡眠欠佳，体重无变化。
一、既往史
患者平素体健，否认高血压、糖尿病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认外伤、手术史。个人史和家族史：无吸烟、饮酒史，月经周期规则，无血块、痛经。其父母及爱人、儿子体健，否认家族中有类似疾病史。否认有特殊药物服用史和毒物接触史。
二、体格检查
（1）内科检查：T 36.8℃，血压卧位135 mmHg/80 mmHg，HR 72次/min，立位130 mmHg/78 mmHg，HR 74次/min，R 18次/min。一般情况良好。双肺呼吸音清，心律齐。腹软，肠鸣音正常，肝脾无肿大。
（2）神经系统检查：神志清楚，精神可，对答切题，语言欠流利，定向力、计算力正常。
脑神经：瞳孔3mm，双侧等大等圆，光反射灵敏，眼球各方向运动正常，鼻唇沟对称、伸舌居中，咽反射存在对称，眉心征（+）。
感觉系统：四肢浅、深感觉与复合感觉正常。
运动系统：四肢肌张力增高，双上肢呈齿轮样增高，上肢>下肢，左侧>右侧。双侧肱二、三头肌腱反射、膝反射（+）双侧跟腱反射（+），双侧病理征（-），四肢肌力5级，脑膜刺激征（-）。双手指鼻试验、跟膝胫试验完成可，闭目难立征（-）。面具脸，双手静止性、姿势性震颤（+），左侧>右侧，双手快复轮替动作、双手指拍打试验完成差，左侧更明显，双上肢联带动作减少，左侧明显，步距小，转身慢，后拉试验（+）。
三、神经心理学检查
MMSE：MoCA 25，HAMA 8分，HAMD 12分。
四、实验室及影像学检查
血常规、肝肾功能、电解质、血脂、甲状腺功能：均正常范围。
铁代谢：血清铁22.2μmol/L，铁饱和度36.3%，总铁结合力61.2 μmol/L，转铁蛋白241 mg/dl，铜蓝蛋白25.00 mg/dl。
胸片、心电图、心超、脑电图、肌电图和神经传导速度：均正常。
膀胱残余尿测定：10ml。
头颅MRI平扫：双侧额叶散在腔隙灶。
颅脑超声检查：两侧中脑见高回声区，右侧28mm2，左侧20mm2，99mTc-TRODAT-1 DAT SPECT：双侧基底节区摄取率降低，右侧更明显（见下图）。
五、诊治经过
1、诊断
定位诊断：双侧锥体外系。
定性诊断：帕金森病。
2、处理
治疗方案：增加美多芭剂量至0.5片tid，普拉克索不变，睡前加用左旋多巴控释片（息宁）0.5片，1周后由于夜间抖动及翻身困难改善不明显，增加至1片。
病情演变：美多芭增量后每剂药物有效时间延长至4.5~5h，原来剂量无效抖动加重、伴胸闷腹胀感等症状几乎消失，入睡前肢体抖动明显减轻，能正常入睡，夜间无翻身困难。嘱出院加强体育锻炼，定期帕金森专科门诊随访。
六、病例分析
1、病史特点
病史：中年起病，渐进性发展。表现为从左手开始的静止性震颤，逐渐发展至左足和右手，同时出现动作缓慢，肢体僵硬。发病前数年已经出现嗅觉减退和便秘。
体检：面具脸，眉心征（+），双手静止性震颤（+），四肢肌张力增高，双上肢呈齿轮样增高，双手快复轮替动作、双手指拍打试验完成差，双上肢联带动作减少，左侧明显，步距小，转身慢,后拉试验（+）。
辅助检查：颅脑超声检查示两侧中脑见高回声区。
99mTc-TRODAT-1DATSPECT：双侧基底节区摄取率降低，右侧明显。
2、诊断与诊断依据
（1）诊断：帕金森病。
（2）诊断依据：
定位诊断：双手静止性震颤（+），四肢肌张力增高，双手快复轮替动作、双手指拍打试验完成差，双上肢联带动作减少，步距小，转身慢，考虑病变位于锥体外系。
定性诊断：中年起病，渐进性发展。表现为肢体的静止性震颤伴有动作缓慢、四肢肌张力增高，首先考虑帕金森症。患者为单侧起病，逐渐发展至对侧，但仍保持起始侧较重，无小脑、锥体系和自主神经系统的损害，对多巴胺受体激动剂和左旋多巴类药物保持良好效果，结合头颅超声和DATSPECT检查结果，考虑帕金森病。
3、鉴别诊断
（1）特发性震颤：部分患者有家族史，震颤为动作性或姿势性，无强直少动，饮酒后震颤减轻，服用普萘洛尔或阿罗洛尔有效，而该患者震颤主要为静止性，伴有动作缓慢和肢体僵硬，故可以排除。
（2）继发性帕金森综合征：均有明确的病因，如药物（吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、甲氧氯普胺、氟桂利嗪等）、中毒（一氧化碳、锰、MPTP、甲醇）、感染后（甲型脑炎）、外伤、血管性，该患者均无上述诱因。
（3）多系统萎缩：病变累及基底节、脑桥、橄榄体、小脑和自主神经系统，临床上除了具有帕金森病的锥体外系症状外，尚有小脑、锥体系统和自主神经损害的多种临床表现，且绝大多数患者对左旋多巴反应不敏感，而该患者没有小脑和锥体系统损害的表现，虽然有便秘，但排尿无异常，也无直立性低血压，对多巴胺受体激动剂和左旋多巴一直保持良好疗效，头颅MRI检查未见小脑和脑干萎缩，故不符合多系统萎缩。
七、处理方案及理由
患者此次入院是因为服药后药效维持时间缩短仅3h，在下一次服药前出现抖动加重，伴胸闷腹胀感，但服药后可以改善，同时出现入睡前肢体抖动加重，影响人睡，夜间翻身困难。这些症状都是疗效减退也称为剂末现象的表现，即每剂药物的有效时间缩短，症状随血药浓度发生规律性波动，服用下一剂药物后能改善症状。患者出现的抖动加重是疗效减退的运动症状，而胸闷腹胀是非运动症状，这些症状通过增加左旋多巴的剂量，由0.25片tid增至0.5片tid得到了改善（前提是原先的左旋多巴剂量不大）。而患者入睡前肢体抖动加重，夜间翻身困难也是疗效减退的表现，故睡前加用左旋多巴控释片（息宁）就可以减轻夜间症状。当然疗效减退的处理还可以采用增加左旋多巴的服药次数、换用左旋多巴控释片、加用多巴胺受体激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂、单胺氧化酶- B（MAO- B）抑制剂、手术治疗等方法。
八、要点与讨论
帕金森病是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，我国65岁以上人群患病率为1.7%，我国现有帕金森病患者人数超300万。
帕金森病的发病可能和年龄、环境、遗传、氧化应激、线粒体功能缺陷、泛素蛋白酶体功能异常等因素密切相关。帕金森病的特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留的神经元胞质内有Lewy小体形成，病变区有胶质细胞增生。2005年，德国学者Braak提出帕金森病病理改变始于延髓，只是在中脑黑质多巴胺能神经元丟失严重时（4期）才出现典型的临床症状。帕金森病最显著的生化特征是脑内多巴胺含量减少，中晚期还可以出现乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、氨基丁酸、谷氨酸等神经递质紊乱。
帕金森病病理改变起自小部分易感神经细胞，并逐渐累及神经系统多个部位。帕金森病病理诊断的要点是α-突触核蛋白染色阳性的路易神经突和路易小体。以此为病理诊断依据，有学者将帕金森病病理分期分为6期。Braak病理分期I期病变累及延髓及嗅球，舌咽、迷走神经运动背核及嗅球是主要受累及核团；Braak病理分期Ⅱ期病变在I期基础上进展至脑桥背盖部，中缝核后部、巨细胞网状核及蓝斑-蓝斑下复合体也受累及；Braak病理分期Ⅲ期病理改变进展至中脑，黑质致密部受累及；Braak病理分期Ⅳ病理改变进展至基底前脑和中间皮质，颞叶中间皮质（横内嗅皮层）和古皮质（海马CA2区）受累及；Braak病理分期V期病变进展至新皮层，新皮层高级感觉联合区和前额叶受累及；Braak病理分期Ⅵ期新皮层累及区域进一步进展，新皮层初级感觉联合区、运动前区受累。
帕金森病多于50岁以后发病，起病缓慢,逐渐进展。症状常从一侧上肢开始，逐渐扩展到同侧下肢对侧上下肢。临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。此外，还可以出现一系列非运动症状，如抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、睡眠障碍（入睡困难、快动眼相睡眠行为障碍等）、自主神经症状（便秘、低血压、排尿障碍、性功能障碍、多汗）、疼痛、不安腿、嗅觉减退等，其中部分非运动症状可以在运动症状之前数年出现，如嗅觉减退、快动眼相睡眠行为障碍（RBD）、便秘和抑郁等。
帕金森病诊断需按以下流程进行。①明确患者是否存在帕金森症；②若符合帕金森症纳入条件，判断有无绝对排除项；③若无绝对排除项，判断有无支持项及警示征。若符合帕金森症纳入标准，无绝对排除项和警示征，且至少有2条支持项，则可诊断为临床确诊帕金森病。若符合帕金森症纳入标准，无绝对排除项，存在1~2条警示征，且可以被支持项对消，则可诊断为临床很可能帕金森病。通过该诊断流程，模拟资深帕金森病专家的诊疗思路，有助于提高诊断准确率及可重复性。
帕金森症的确立是诊断帕金森病的先决条件。其诊断基于帕金森病的3个核心运动症状，其中动作迟缓为必备症状，加上静止性震颤和肌张力增高两个运动症状中至少一个即可诊断帕金森症。
帕金森病的绝对排除项可以分为以下几类。①存在提示帕金森叠加综合征的体征，如小脑性共济失调、垂直性眼球运动障碍、皮层觉丧失、发病5年内考虑行为变异性额颞叶痴呆或进行性原发性失语、高剂量复方左旋多巴治疗对中重度强直少动症状缺乏疗效；②存在继发性帕金森综合征的可能，如临床特征符合药物性或血管性帕金森综合征（发病3年后症状仍局限于下肢）；③分子神经影像学检查未发现纹状体突触前多巴胺能神经元功能障碍；④存在明确可导致帕金森症的其他疾病或基于全面诊断评估后，专业医师判断为其他疾病。神经功能显像DAT-SPECT或DAT-PET检查对帕金森病的诊断和鉴别诊断具有重要价值。
帕金森病的药物治疗包括复方左旋多巴（美多芭标准片、息宁控释片）、多巴胺受体激动剂（普拉克索、吡贝地尔缓释片、罗匹尼罗）、COMT抑制剂（恩他卡朋）、MAO- B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）、金刚烷胺、苯海索等。对于长期药物治疗疗效明显减退的患者还可以考虑手术治疗，包括神经核损毁术和深部脑刺激（DBS）。帕金森病患者还应该进行语言、进食、行走和各种日常生活的训练和指导，提高生活质量。
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